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计算机辅助药物设计（CADD）知识点总结

假期姑且总结一下……

复习提纲

1.1 导论

新药研发的流程

确定药物作用的靶点、确定与靶点作用的先导化合物、优化先导化合物、筛选最佳分子、广泛的动物实验→确定药效和副作用、临床实验→测试药物对人的安全性和有效性

每个阶段处理的问题、特点等

计算机辅助药物设计（CADD）的意义

理论思维形象化，强有力且方便直观的手段

节省新药开发工作的人力、物力、财力

加快研制新药的速度

提高了药物设计的成功率

进行合理的药物设计，避免了盲目性

价值

应用领域

先导化合物

概念 ：具有独特结构且具有一定生物活性的结构

来源 ：天然提取、药理筛选、利用已有药物作为新药的基础、生理和病理机制设计

优化方法 ：等电子排布体替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等

1.2 药物设计方法和理念

药物设计方法的分类，依据（直接药物设计/间接药物设计）

直接药物设计：针对受体生物大分子设计→从头药物设计（碎片连接法+碎片生长法）、分子对接

间接药物设计：针对先导化合物（配体）进行设计→QSAR（定量构效方法）、药效团模型

1.3 最优化方法

3.1 最优化方法的目标

在一组限制性条件下寻找目标函数的极大值或极小值

3.2 数值最优化方法的分类

最陡下降法（以垂直于平面的方向下降）、共轭梯度法、牛顿法（不适用于大体系）

应用：计算能量最小化

3.3 非数值最优化方法的原理，应用

    3.3.1 遗传算法→确定优势构象、QSAR、Docking

仿照遗传学的基本规律，对数据进行一定比例的变异和重组

    3.3.2 模拟退火→确定三维结构、Docking

    3.3.3 神经网络方法→能量极小值确定、QSAR

1.4 药物靶标发现和药物信息学资源

药物靶标的定义

生理条件下物质代谢或信号通路的关键组成部分；

直接参与细胞内特定大分子、小分子的活性作用或病原微生物的入侵的功能因子。

特点

1.对影响致病机理的物质代谢或信号通路中起决定作用

2.尽量处于信号通路的下游或物质的生成阶段

3.对尽量不影响或对其他信号/代谢通路影响不大

发现途径

从已知数据角度1.已知相关蛋白或基因具有靶向效果，从作用功能角度推断其作为药物靶标的可能性

2.通过已知的药物作用方式和靶标特征，分析其基因结构和蛋白质结构，通过模式匹配推断候选基因或蛋白是否能作为药物靶标

从分析手段角度

1.通过基因序列选定潜在的靶标基因

2.通过观察蛋白表达值随疾病进程的变化情况选定潜在靶标

3.分析蛋白序列判断是否有靶向位点

4.基于分子对接寻找候选配体

5.验证靶标的有效性

分子力学和量子力学

5.1 分子力学的研究范畴和尺度

研究各种场能、键能

传统力场：AMBER、CHARMm、CVFF、MMX

第二力场：CVFF、COMPASS、MMFF94

蛋白质→AMBER CHARMm

核酸→AMBER CHARMm

小分子-蛋白质→CHARMm、MMFF94

高分子→COMPASS

5.2 量子力学的研究范畴和尺度

    原子、杂化、分子轨道

5.3 二者的异同

都可以计算药物的活性，从微观特征角度描述宏观性质

分子力学的研究尺度是分子，依据是牛顿力学；量子力学的研究尺度是电子运动，依据是薛定谔方程。

##1.5 分子模拟

7.1 概念

在分子模型的基础上用计算机做实验，模拟微观粒子的运动计算其宏观性质。

应用范畴

电子→量子力学、分子→分子动力学+蒙特卡洛、颗粒、流体

7.2 两种主要的方法之间的异同，MD/MC

MD（分子动力学）：通过粒子间的相互作用求解牛顿运动方程

→探究的是分子运动情况，与时间有关，但无法模拟缓慢过程

MC（蒙特卡洛）：通过大量的随机实验，得到事件出现的频率或随机变量的统计平均作为问题的解→系综平均，与时间无关

相同：都属于分子模拟的方法

7.3 势函数的概念

原子对多原子分子的势能与力常数的表达式

分类

小分子：LJ、Yukuwa

蛋白、核酸等：Amber、CHARMm、Compass

组成部分

键弯折能、键伸缩能、二面角扭转能

7.4 其他重要的概念

周期性边界 ：当某个粒子从边界中出去，就会有另一个粒子从对称的位置进来→保证边界不会影响体系守恒

最小影像转化原理 ：中心元胞内的某个粒子只与这个元胞内其他n-1个粒子或他们的最近邻影像作用

截断势能 ：仅考虑一定距离范围内的分子间相互作用，即截断距离

径向分布函数 ：距离一个分子r处出现另一个分子的概率密度

系综： 在一定的宏观条件下，结构和性质完全相同的，处于各种运动状态下的独立体系的集合。

引入的意义

7.5 随机数的特点

随机性（相互无关）、长周期性（无重复）、均匀分布（序列均匀无偏）、有效性（模拟结果可靠）

分子动力学：参数设置、初始化、能量优化（去除原子重叠、扭曲的键角键长）、平衡、数据产出

1.6 溶剂模型

常见的溶剂模型类型

显示溶剂模型：水分子模型TIP3P、SPC、SPC/E、BF、TIP4P、ST2

连续溶剂模型：表面加和模型、泊松-波耳兹曼、GB/SA、极化的连续介质、模型多极矩展开模型、ＳＭｘ

分类，

溶剂效应的概念

考虑溶剂效应的意义

1.溶剂影响有机分子之间的相互作用，比如蛋白质、DNA和RNA的结构和功能以及与其他分子之

间的相互作用。

2.受静电相互作用影响，溶质分子与溶剂分子之间可能产生极化作用。

3.受非静电相互作用影响，空穴能和范德华相互作用以及自由能变化同样会导致溶剂影响溶剂。

##1.7 自由能计算

** ** 6.1 意义

6.2 方法分类，原理，优缺点

1.7 虚拟筛选

什么是虚拟筛选？

在实际的生物活性筛选之前，通过计算机模拟靶标和配体的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，从而筛选出亲和力较大的配体，降低实际筛选的规模，提高先导化合物发现的效率。

分类：

（1）直接筛选

基于靶点结构-分子对接

基本流程是：（a）获得受体大分子的结构，处理后建立模型->加氢，加电荷，带电残基质子化（b）建立小分子数据库（c）小分子对接到靶点上，计算打分函数（d）获得的高分小分子，通过ADMET（吸收，分配，代谢，排泄，毒理学）分析进一步筛选

（2）间接筛选

基于配体间相似性-药效团

主要方法，技术

1. QSAR

1.1 原理，重要的参数，概念

    1.2 **技术路线**

    1.3 **主要的软件，操作流程** 等

1.3 应用范畴

2. 药效团模型

    2.1 **原理** ，重要的参数，概念

    2.2 **技术路线** ，操作注意事项

2.3 应用范畴

3.** 分子对接**

    3.1 **原理**

    3.2 **方法分类，依据**

    3.3 **技术路线** 等

4. 生物电子等排、拼合原理

    4.1 概念

    4.2 应用

4.3 概念、原理、类型、目标

  1. 前药、软药、Me Too药物
药物设计软件介绍